当别人说头疼已经持续了十五个小时，你可以用一些幽默的回复来表达你的关心和轻松一下气氛。以下是一些建议：

1.哇，你的头疼可真是个马拉松选手啊！它一定是在准备打破世界纪录。

2.十五个小时的头疼，你应该给它颁发一个“持久头疼奖”！

3.看来你的头疼是个顽固的家伙，它决定在你的头上停留这么长时间。

4.头疼十五个小时，你的脑袋里是不是正在上演一场激烈的战争？

5.我觉得你的头疼这么持久，它可能是想申请成为你的永久室友。

6.你的头疼一定是个超级巨星，需要这么长时间的表演。

7.头疼十五个小时，你应该考虑给它一个舞台，让它来一场头痛秀！

请记住，幽默的回复应该是轻松和友好的，旨在缓解对方的不适和带来一些轻松的氛围。同时，也要关心对方的身体状况，并建议他们寻求适当的医疗帮助或休息。